肝性脑病机制研究获重大进展：肠道微生态失衡是核心因素

人体微生物组与健康

2025年02月01日 22:50 湖南

• 图 肝硬化患者血清PEA水平与粪便PDC编码基因丰度相关且TIPS术前高血清PEA水平患者在TIPS术后发生HE风险高　　在国家自然科学基金项目（批准号：81925026、82272387、31900101、82130068、82372305）等资助下，南方医科大学周宏伟教授、陈金军教授团队联合广州医科大学高杰教授、东南大学祁小龙教授团队，在肠道微生态失衡驱动肝性脑病（Hepatic Encephalopathy，HE）机制研究方面取得进展。相关研究成果以“肠-脑轴在肝硬化肝性脑病中的作用（The gut-brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis）”为题，于2025年1月8日在线发表于《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。　　肝性脑病是肝硬化患者常见且严重的并发症，发病机制复杂。传统理论认为，HE的发病机制主要归因于“氨中毒”，即由于肝脏功能衰竭，无法有效清除血液中的氨，导致氨在大脑中积累，进而引发神经损伤。然而，血氨水平与HE病情的发生和严重性并不完全相关，表明还存在其它未被阐明肝硬化肝性脑病病因。　　该研究团队首先构建了一种可评估肠道菌群来源神经活性代谢物的基因集，即“肠-脑模块”。通过分析肝硬化患者队列肠道微生物宏基因组数据中“肠-脑模块”，发现单胺合成模块显著富集，进一步通过酶活性筛选实验证实来自活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的苯丙氨酸脱羧酶（Phenylalanine Decarboxylase，PDC）是菌群单胺合成模块中的关键限速酶。动物实验证实，活泼瘤胃球菌定植于肝硬化小鼠可导致其脑内苯乙胺（phenylethylamine，PEA）累积，并表现出记忆障碍、扑翼样震颤等典型肝性脑病症状。利用粪菌移植实验，研究团队发现定植HE患者粪菌的肝硬化小鼠出现明显的记忆损伤，而使用PDC抑制剂或使用PEA中和抗体能有效阻断HE患者粪菌的神经毒性作用。最后，团队发现HE患者粪便中的活泼瘤胃球菌和PDC基因丰度显著高于非HE肝硬化患者，并与血清PEA水平呈正相关；在接受肝内门静脉分流术的肝硬化患者队列中，术前高PEA水平患者发生HE的风险是低PEA水平的患者的7倍（图）。　　该研究揭示了肠道活泼瘤胃球菌通过PDC及其产物PEA驱动肝性脑病的新机制，为HE的精准诊疗提供了潜在的新靶标。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-024-03405-9。